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Biomaterials 研究報道：全降解室缺封堵器實現(xiàn)快速封堵和組織再生后的快速吸收

2022-12-02

以下文章來源于BioMed科技 ，作者BioMed科技

 

先天性心臟病嚴(yán)重威脅兒童的生命健康，我國每年高達(dá)1%的新生兒患有此病。先天性心臟病常表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)缺損，介入封堵術(shù)已成為先天性心臟缺損主要治療方式之一。傳統(tǒng)介入封堵器由鎳鈦合金和PET無紡布等不可降解材料制備，植入患者心臟缺損部位后永久存在，有可能引起組織磨損、過敏、傳導(dǎo)阻滯等各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥，阻礙兒童心臟的正常發(fā)育，嚴(yán)重時甚至需要開胸手術(shù)取出。四川大學(xué)國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心主任王云兵教授團隊、上海形狀記憶合金材料有限公司和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院潘湘斌教授團隊共同研發(fā)的全降解室缺封堵器2022年成為全球首個獲批上市的全降解室缺封堵器，這是在張興棟院士指導(dǎo)下利用“全降解＋組織誘導(dǎo)再生”理念在心血管器械研發(fā)領(lǐng)域取得的一項重大研究突破。

 

*《Biomaterials》是Elsevier旗下的生物材料和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域國際頂尖期刊，涵蓋生物材料的設(shè)計及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，收錄了該領(lǐng)域最前沿的優(yōu)秀論文，屬于中科院JCR期刊1區(qū)TOP期刊，2022年最新影響因子15.304。

近期，團隊在生物材料領(lǐng)域頂級期刊Biomaterials上詳細(xì)報道了他們在全降解封堵器研究方面的突破性成果。

 

該文在前言中提到，微創(chuàng)介入全降解封堵器可在完成心臟缺損的修補功能后逐步降解并被人體組織安全吸收，避免傳統(tǒng)封堵器永久存留于體內(nèi)帶來的遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險，讓先心病患兒和正常孩子一樣健康成長，是微創(chuàng)介入封堵器發(fā)展的方向和未來。多年來，全球多家科研機構(gòu)和企業(yè)在此領(lǐng)域不斷進(jìn)行探索，但一直未能取得理想的結(jié)果，研發(fā)的封堵器樣品存在殘余分流發(fā)生率高、易脫落和降解時間過長等問題。其研發(fā)難點在于：
  • 全降解聚合物材料制備的封堵器機械性能遠(yuǎn)低于金屬封堵器，心臟跳動時難以牢固錨定在心臟缺損部位，有脫落滑出風(fēng)險；
  • 全降解聚合物心臟封堵器一般缺乏形狀記憶效應(yīng)，釋放后無法完全恢復(fù)初始設(shè)計形態(tài)，難以緊密貼合復(fù)雜的缺損病變部位，易發(fā)生殘余分流；
  • 現(xiàn)有全降解封堵器誘導(dǎo)組織再生修復(fù)能力不足，導(dǎo)致封堵器難以快速被新生組織包裹覆蓋，降解時有碎片脫落風(fēng)險，為此大多數(shù)全降解封堵器采用長降解周期設(shè)計（2-4年），但其引起的持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)可能會影響兒童心臟正常發(fā)育，遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率高。

針對以上問題，研究團隊根據(jù)人體組織修復(fù)周期和心臟缺損處的血流動力學(xué)環(huán)境，結(jié)合可降解材料降解過程中力學(xué)性能的動態(tài)變化規(guī)律，在不外加活性細(xì)胞或生長因子的情況下，通過材料自身分子結(jié)構(gòu)、三維微孔結(jié)構(gòu)、降解周期等的精細(xì)調(diào)控，設(shè)計出降解過程中動態(tài)力學(xué)支撐性能與組織再生修復(fù)性能良好匹配的全降解封堵器。在保證先天性心臟缺損封堵成功的同時，封堵器一年后完全降解，無異物殘留，心臟缺損部位組織修復(fù)完全，避免了傳統(tǒng)金屬封堵器植入后永久存留于體內(nèi)有可能帶來的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，最終實現(xiàn)“介入無植入，植入無殘留”的健康理念 （圖1）。

 

圖１．全降解封堵器植入后的功能階段。在物理封堵階段（0-3個月），封堵器的主要功能是錨定在缺陷周圍組織上，實現(xiàn)良好的即刻封堵，同時可作為引導(dǎo)細(xì)胞初始粘附的支架。再生階段（0-6個月）表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積和組織生長。吸收階段（3-12個月）表現(xiàn)為在新生組織成熟后，全降解封堵器開始降解，并逐漸被周圍組織吸收。

 

該全降解封堵器由框架、阻流膜、成型環(huán)、成型線和拉線器五個組件組成（圖2）?？蚣懿捎镁哂休^高模量和部分形狀記憶能力的聚對二氧環(huán)己酮（PDO）制備，針對聚合物纖維力學(xué)性能較低的問題，通過優(yōu)化編織結(jié)構(gòu)和熱成型處理工藝，獲得能夠適應(yīng)心臟缺損部位血流壓力且具有良好錨定能力的封堵器框架，體外疲勞實驗顯示該框架可維持至少3個月的力學(xué)支撐性能（圖3）。

圖2．全降解封堵器的結(jié)構(gòu)及制備

圖３．全降解封堵器的疲勞性能。

 

同時為了彌補聚合物框架形狀恢復(fù)能力不足的缺陷，獨創(chuàng)了單向成型環(huán)鎖定結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)了封堵器兩盤面的機械互鎖，顯著提升了封堵器的形狀恢復(fù)能力，與現(xiàn)有形狀記憶鎳鈦合金封堵器相當(dāng)。阻流膜采用多孔聚乳酸材料制備，其多孔性不僅賦予阻流膜柔軟的力學(xué)性能以便于壓握，同時有利于誘導(dǎo)細(xì)胞和組織生長，多孔性和適中的分子量可確保阻流膜在12個月左右完成降解。大量動物植入實驗表明，該封堵器可在1個月內(nèi)實現(xiàn)組織覆蓋，3個月組織成長成熟，12個月后完全降解吸收（圖4）。在長達(dá)24個月的隨訪過程中，心臟封堵完全，無血栓和殘余分流發(fā)生，心臟功能正常。

圖４.全降解封堵器植入犬體內(nèi)1個月、3個月、6個月、12個月、24個月后的H&E染色切片。

 

小結(jié)：本研究采用PDO聚合物和PLLA聚合物制備了一種完全可降解的VSD封堵器。通過對框架和阻流膜材料的降解速率、力學(xué)性能的雙重調(diào)控，以及獨特的結(jié)構(gòu)設(shè)計，全降解VSD封堵器克服了可降解聚合物的低模量和弱形狀記憶效應(yīng)導(dǎo)致的適形適應(yīng)性低、錨定性能差等問題。體外模擬給藥和體內(nèi)植入證明，全降解VSD封堵器可以很容易地通過導(dǎo)管精確輸送到心臟缺損部位，表現(xiàn)出良好的組織貼合能力和有效的即刻封堵效果。且植入后，前3個月內(nèi)力學(xué)支撐性能保持基本不變，犬類植入實驗表明，封堵器可在12個月后被組織完全吸收，在整個植入期間未發(fā)現(xiàn)殘余分流和其他并發(fā)癥，具有良好的安全性和有效性，可促進(jìn)該全降解VSD封堵器在結(jié)構(gòu)性心臟病治療中的進(jìn)一步應(yīng)用。
 
以上相關(guān)研究成果以A fully degradable transcatheter ventricular septal defect occluder: Towards rapid occlusion and post-regeneration absorption為題目發(fā)表在《Biomaterials》學(xué)術(shù)期刊，王云兵教授和楊立副研究員為共同通訊作者，郭高陽副研究員和胡金鵬為共同第一作者。
 

刊文原鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121909
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