朱鮮陽教授：可降解PFO封堵器的臨床應用現(xiàn)狀與展望

卒中是我國居民健康的一大威脅，其死亡率占我國居民總死亡率的22%，高居首位。不僅如此，卒中還是造成我國疾病負擔的最主要原因。據(jù)統(tǒng)計，2020年我國缺血性卒中的發(fā)病率達到了145/10萬，而患病率更是高達1700/10萬。

根據(jù)卒中分類，88%的卒中為缺血性卒中，其中一部分為不明原因栓塞性卒中，對此，醫(yī)學界展開了大量研究，發(fā)現(xiàn)這些不明原因的栓塞性卒中可能與PFO有密切關聯(lián)。

2020年，《JAMA Neurology》雜志首次提出了與PFO相關的卒中概念。然而，在2021年的美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）指南中，這一概念并未得到引用，該指南仍沿用不明原因卒中的表述。但到了2022年，美國心血管造影和介入學會（SCAI）明確采用PFO相關卒中這一概念，以取代之前的不明原因卒中。緊隨其后，中國學者也積極應用PFO相關卒中的概念，并據(jù)此將相關指南命名為《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》，以推動國內(nèi)在這一領域的研究和臨床實踐。

PFO相關卒中概念提出的時間線

發(fā)病機制

右心房壓力高于左心房時（如Valsalva動作、咳嗽等），通過未閉的卵圓孔出現(xiàn)RLS，靜脈系統(tǒng)或心腔內(nèi)有血栓，血栓可經(jīng)未閉的卵圓孔從右心系統(tǒng)進入左心系統(tǒng)，導致體循環(huán)栓塞。

血液在通道內(nèi)流速減慢甚至停滯，易導致原位血栓形成，運用TEE可在房間隔兩側(cè)看到漂浮的血栓。

血栓可在房間隔瘤樣膨出內(nèi)形成，直接造成栓塞。

PFO患者如存在一過性房性心律失常（如陣發(fā)性心房顫動）的潛在危險，會進一步提高發(fā)生栓塞的風險。

患者特征

自1992年起，Bridges等人便率先嘗試通過介入手段關閉PFO以預防卒中再發(fā)。多年來，多項隨機對照試驗（RCT）陸續(xù)開展，旨在比較封堵PFO與藥物治療在預防卒中復發(fā)方面的效果。早期的研究結果并未顯示封堵PFO在預防卒中復發(fā)方面明顯優(yōu)于藥物治療。然而，隨著研究的深入，后期的四項RCT研究——CLOSE、REDUCE、RESPECT遠期和DEFENSE均得出了陽性結果，表明封堵PFO在預防卒中復發(fā)方面具有優(yōu)勢。

目前，封堵預防PFO相關卒中仍然以二級預防為主。各國PFO介入封堵相關指南或?qū)＜医ㄗh中對適應證的要求，均聚焦于二級預防，存在PFO-AS因果性。但是隨著專家對PFO封堵術的認識逐漸加深，相關的臨床研究數(shù)據(jù)不斷完善，指南對于封堵預防PFO相關卒中的推薦等級在逐漸增強。

指南對于封堵預防PFO相關卒中的推薦等級在逐漸增強

在多項研究中，值得關注的是SCOPE研究。該研究納入2000年—2017年6項PFO介入治療RCT研究的3740例患者，比較器械介入治療組與單純藥物治療組在預防卒中復發(fā)方面的療效。結果顯示，介入封堵組卒中年發(fā)生率為0.47%，顯著低于藥物治療組的1.09%；RoPE評分越高的患者介入封堵獲益越顯著；PASCAL評分，患者卒中與PFO的相關性按照不太可能、可能和非常可能分成3個等級，隨訪2年絕對風險降低分別為-0.7%、2.1%和2.1%；不太可能時，與介入治療相關的不良事件較高，術后45d房顫發(fā)生的絕對風險在不可能組為4.41%，非?？赡芙M僅為0.65%。因此，研究建議將PFO相關卒中的患者進行危險分層或者相關程度分級，根據(jù)PFO造成卒中的可能性大小來選擇合理的治療手段。

PFO在偏頭痛患者中較常見，那么通過PFO封堵術防治偏頭痛是否可行？四項大型RCT研究（MIST、PRIMA、PREMIUM、Curr Neurol Neurosci Rep）結果均為陰性。但是，我國一項2021年發(fā)表于JAMA雜志的研究初步結果顯示，相關腦卒中組原位血栓發(fā)生率為83.7%，相關偏頭痛組為57.1%。這項研究為PFO封堵術防治偏頭痛提供了可靠的依據(jù)。

基于PFO封堵對偏頭痛患者療效的相關RCT研究均未得出陽性結論，且術后可能會出現(xiàn)少見但嚴重的并發(fā)癥，如心房顫動、卒中、心包填塞等，《中國偏頭痛診斷與治療指南》不推薦PFO封堵術治療偏頭痛。

目前，國內(nèi)外已報道的PFO封堵術并發(fā)癥種類多樣，包括心包積液或心臟壓塞、殘余分流、對封堵器過敏、心律失常、房間隔夾層、封堵器血栓形成、封堵器移位或脫落、感染性心內(nèi)膜炎以及醫(yī)源性房間隔缺損等。

而且封堵器植入后主要起到阻流血液和“臨時橋梁”的作用，讓組織能夠沿封堵器覆蓋攀爬最終完成對封堵器的內(nèi)皮化，實現(xiàn)缺損部位的閉合。在完全內(nèi)皮化后，人體實際不再需要封堵器，但金屬封堵器無論如何改進，其基本構成一般都是由鎳鈦合金骨架與聚酯纖維阻流膜組成，均為不可降解材料，植入后終身留存體內(nèi)，仍可能帶來遠期并發(fā)癥風險，甚至部分患者存在心理問題。鑒于這些潛在風險，研發(fā)更理想、更安全的可降解PFO封堵器勢在必行。

金屬封堵器與可降解封堵器

如今，可降解PFO封堵器的研發(fā)已取得顯著成果，并已有產(chǎn)品成功獲批上市，在臨床上展現(xiàn)出了其獨特的優(yōu)勢。首先，其材料柔軟，能夠緊密貼合組織，有效減少組織磨損，進而降低并發(fā)癥的發(fā)生。同時，其還能順應心臟的運動，減少對外周的壓迫，促進內(nèi)皮修復，且不會析出鎳離子，這有助于減少遠期并發(fā)癥，如血栓事件和心律失常，從而降低遠期的治療成本。更值得一提的是，該類封堵器能夠安全降解，術后不留痕跡，這不僅減輕了患者的心理負擔，還使得他們在術后能夠自由運動，不受限制。此外，該類封堵器不會對其他影像學檢查，如MRI和超聲產(chǎn)生干擾，也不會對將來可能進行的其他介入手術造成影響。這樣，患者在日常生活中就不必擔心體檢暴露、工作歧視等問題，更能夠自由選擇特殊職業(yè)，如飛行員、潛水員等。

已上市和正在研發(fā)的PFO封堵器械

自去年可降解PFO封堵器在國內(nèi)獲批上市以來，其已成功植入一千多例，這一成果令人倍感振奮。然而，在實際應用PFO封堵術進行治療的過程中，我們也發(fā)現(xiàn)了一些問題。這些問題主要包括對適應證的掌握不夠嚴格，缺乏針對PFO封堵治療頭痛的大型RCT研究，器材選擇和操作不夠規(guī)范，以及術后用藥和并發(fā)癥處理方面的挑戰(zhàn)。此外，可降解PFO封堵器的長期臨床應用和隨訪也是需要密切關注的重要方面。

PFO合并易栓癥患者封堵治療仍存在爭議。Abrahamyan等對669例平均年齡為56.4歲的PFO患者（其中26.0%存在易栓癥），平均11.6年的隨訪顯示，合并易栓癥不影響PFO封堵患者的長期預后，PFO合并易栓癥患者可以考慮行封堵治療。

PFO封堵術后再發(fā)腦卒中風險。一項奧地利的平均11年的隨訪研究表明，PFO封堵術后再發(fā)腦卒中的概率為6%，主要與大血管以及小血管病變有關。提示年齡、高脂血癥和吸煙是腦卒中復發(fā)的危險因素，心血管危險因素的控制對術后預防腦卒中復發(fā)的重要性。

封堵術后殘余分流是導致再發(fā)腦卒中的危險因素，與遠期不良事件有關，目前術后隨訪時間短，需長期觀察。

近十年來，PFO相關卒中的防治一直是醫(yī)學研究的熱點。大量循證醫(yī)學證據(jù)已經(jīng)證實，對于卒中患者，PFO封堵術能夠帶來顯著益處。然而，其在偏頭痛患者中的應用仍存在爭議。盡管現(xiàn)有的RCT結果表明，PFO封堵術能夠減少偏頭痛的發(fā)作次數(shù)并降低疼痛程度，但如何篩選出更適宜接受此治療的患者仍是亟待解決的研究課題。

值得一提的是，我國在PFO封堵術方面的臨床實踐已走在全球前列，患者數(shù)量位居世界第一。然而，我國的RCT研究仍顯不足。因此，加強這方面的研究，以進一步驗證PFO封堵術的療效和安全性，顯得尤為重要。

可降解封堵器作為目前較為理想的PFO封堵器，具有諸多優(yōu)勢。它避免了心臟異物滯留、心臟磨蝕、鎳離子過敏等問題，也不會阻礙未來可能進行的房間隔介入手術路徑，更不會影響MRI等影像檢查。然而，可降解封堵器的操作技巧、遠期療效等方面仍需進一步研發(fā)和完善。